Михаил Евграфович Салтыков родился в старой дворянской семье, в имении родителей, селе Спас-Угол Калязинского уезда Тверской губернии, ныне Талдомского района Московской области. Был шестым ребёнком потомственного дворянина и коллежского советника Евграфа Васильевича Салтыкова (1776—1851). Мать писателя, Забелина Ольга Михайловна (1801 - 1874), была дочерью московского дворянина Забелина Михаила Петровича (1765 - 1849) и Марфы Ивановны (1770 - 1814). Хотя в примечании к «Пошехонской старине» Салтыков-Щедрин и просил не смешивать его с личностью Никанора Затрапезного, от имени которого ведётся рассказ, но полнейшее сходство многого из сообщаемого о Затрапезном с несомненными фактами жизни Салтыкова-Щедрина позволяет предполагать, что «Пошехонская старина» имеет отчасти автобиографический характер.
Первым учителем Салтыкова-Щедрина был крепостной человек его родителей, живописец Павел Соколов; потом с ним занимались старшая его сестра, священник соседнего села, гувернантка и студент Московской духовной академии. Десяти лет от роду он поступил в Московский дворянский институт, а два года спустя был переведён, как один из лучших учеников, казённокоштным воспитанником в Царскосельский лицей. Именно там он и начал свою деятельность писателя.
В 1844 году окончил, уже Александровский лицей, по второму разряду (то есть с чином X класса), семнадцатым из 22 учеников, потому что поведение его аттестовалось не более как «довольно хорошим»: к обычным школьным проступкам (грубость, курение, небрежность в одежде) у него присоединялось «писание стихов» «неодобрительного» содержания. В лицее под влиянием свежих ещё тогда Пушкинских преданий каждый курс имел своего поэта; на XIII курсе эту роль играл Салтыков-Щедрин. Несколько его стихотворений было помещено в «Библиотеке для чтения» 1841 и 1842 годов, когда он был ещё лицеистом; другие, напечатанные в «Современнике» (ред. Плетнёва) 1844 и 1845 годах, написаны им также ещё в лицее (все эти стихотворения перепечатаны в «Материалах для биографии М. Е. Салтыкова», приложенных к полному собранию его сочинений).
Ни одно из стихотворений Салтыкова-Щедрина (отчасти переводных, отчасти оригинальных) не носит на себе следов таланта; позднейшие по времени даже уступают более ранним. Салтыков-Щедрин скоро понял, что у него нет призвания к поэзии, перестал писать стихи и не любил, когда ему о них напоминали. Однако в этих ученических упражнениях, чувствуется искреннее настроение, большей частью грустное, меланхоличное (в тот период у знакомых Салтыков-Щедрин слыл под именем «мрачного лицеиста»).
В августе 1844 Салтыков-Щедрин был зачислен на службу в канцелярию военного министра и только через два года получил там первое штатное место — помощника секретаря. Литература уже тогда занимала его гораздо больше, чем служба: он не только много читал, увлекаясь в особенности Жорж Санд и французскими социалистами (блестящая картина этого увлечения нарисована им тридцать лет спустя в четвёртой главе сборника «За рубежом»), но и писал — сначала небольшие библиографические заметки (в «Отечественных записках» 1847), потом повести «Противоречия» (там же, ноябрь 1847) и «Запутанное дело» (март 1848).
Уже в библиографических заметках, несмотря на маловажность книг, по поводу которых они написаны, проглядывает образ мыслей автора — его отвращение к рутине, к прописной морали, к крепостному праву; местами попадаются и блёстки насмешливого юмора.
В первой повести Салтыкова-Щедрина, которую он никогда впоследствии не перепечатывал, звучит, сдавленно и глухо, та самая тема, на которую были написаны ранние романы Ж. Санд: признание прав жизни и страсти. Герой повести, Нагибин — человек, обессиленный тепличным воспитанием и беззащитный против влияний среды, против «мелочей жизни». Страх перед этими мелочами и тогда, и позже (например, в «Дороге» в «Губернских очерках») был знаком, по-видимому, и самому Салтыкову-Щедрину — но у него это был тот страх, который служит источником борьбы, а не уныния. В Нагибине отразился, таким образом, только один небольшой уголок внутренней жизни автора. Другое действующее лицо романа — «женщина-кулак», Крошина — напоминает Анну Павловну Затрапезную из «Пошехонской старины», то есть навеяно, вероятно, семейными воспоминаниями Салтыкова-Щедрина.
Гораздо крупнее «Запутанное дело» (перепечатано в «Невинных рассказах»), написанное под сильным влиянием «Шинели», может быть, и «Бедных людей», но заключающее в себе несколько замечательных страниц (например, изображение пирамиды из человеческих тел, которая снится Мичулину). «Россия, — так размышляет герой повести, — государство обширное, обильное и богатое; да человек-то глуп, мрёт себе с голоду в обильном государстве». «Жизнь — лотерея», подсказывает ему привычный взгляд, завещанный ему отцом; «оно так, — отвечает какой-то недоброжелательный голос, — но почему же она лотерея, почему ж бы не быть ей просто жизнью?» Несколькими месяцами раньше такие рассуждения остались бы, может быть, незамеченными — но «Запутанное дело» появилось в свет как раз тогда, когда Февральская революция во Франции отразилась в России учреждением так называемого Бутурлинского комитета (по имени его председателя Д. П. Бутурлина), облечённого особыми полномочиями для обуздания печати.
Его тяга к литературе оставалась, однако, прежняя: как только «Отечественные записки» перешли (с 1 января 1868) под редакцию Некрасова, Салтыков-Щедрин стал одним из их самых усердных сотрудников, а в июне 1868 окончательно покинул службу и занял должность одного из главных сотрудников и руководителей журнала, официальным редактором которого стал десять лет спустя, после смерти Некрасова.
Пока существовали «Отечественные записки», то есть до 1884, Салтыков-Щедрин работал исключительно для них. Большая часть написанного им в это время вошла в состав следующих сборников: «Признаки времени» и «Письма из провинции» (1870, 72, 85), «История одного города» (1 и 2 изд. 1870; 3 изд. 1883), «Помпадуры и Помпадурши» (1873, 77, 82, 86), «Господа Ташкентцы» (1873, 81, 85), «Дневник провинциала в Петербурге» (1873, 81, 85), «Благонамеренные речи» (1876, 83), «В среде умеренности и аккуратности» (1878, 81, 85), «Господа Головлёвы» (1880, 83), «Сборник» (1881, 83), «Убежище Монрепо» (1882, 83), «Круглый год» (1880, 83), «Современная идиллия» (1877—1881), «За рубежом» (1880—1881), «Письма к тётеньке» (1882), «Недоконченные беседы» (1885), «Пошехонские рассказы» (1886).
Сверх того в «Отечественных записках» были напечатаны в 1876 «Культурные люди» и «Итоги», при жизни Салтыкова-Щедрина не перепечатанные ни в одном из его сборников, но включенные в посмертное издание его сочинений. «Сказки», изданные особо в 1887, появлялись первоначально в «Отечественных записках», «Неделе», «Русских ведомостях» и «Сборнике литературного фонда». После запрета «Отечественных записок» Салтыков-Щедрин помещал свои произведения преимущественно в «Вестнике Европы»; отдельно «Пёстрые письма» и «Мелочи жизни» были изданы при жизни автора (1886 и 1887), «Пошехонская старина» — уже после его смерти, в 1890.
Здоровье Салтыкова-Щедрина, расшатанное ещё с половины 1870-х годов, было глубоко подорвано запретом «Отечественных записок». Впечатление, произведенное на него этим событием, изображено им самим с большой силой в одной из сказок («Приключение с Крамольниковым», который «однажды утром, проснувшись, совершенно явственно ощутил, что его нет») и в первом «Пёстром письме», начинающемся словами: «несколько месяцев тому назад я совершению неожиданно лишился употребления языка»…
Редакционной работой Салтыков-Щедрин занимался неутомимо и страстно, живо принимая к сердцу всё касающееся журнала. Окружённый людьми ему симпатичными и с ним солидарными, Салтыков-Щедрин чувствовал себя благодаря «Отечественным запискам» в постоянном общении с читателями, на постоянной, если можно так выразиться, службе у литературы, которую он так горячо любил и которой посвятил в «Круглом годе» такой чудный хвалебный гимн (письмо к сыну, написанное незадолго до смерти, оканчивается словами: «паче всего люби родную литературу и звание литератора предпочитай всякому другому»).
Незаменимой утратой был для него поэтому разрыв непосредственной связи между ним и публикой. Салтыков-Щедрин знал, что «читатель-друг» по-прежнему существует — но этот читатель «заробел, затерялся в толпе, и дознаться, где именно он находится, довольно трудно». Мысль об одиночестве, о «брошенности» удручает его всё больше и больше, обостряемая физическими страданиями и в свою очередь обостряющая их. «Болен я, — восклицает он в первой главе „Мелочей жизни“. Недуг впился в меня всеми когтями и не выпускает из них. Измождённое тело ничего не может ему противопоставить». Последние его годы были медленной агонией, но он не переставал писать, пока мог держать перо, и его творчество оставалось до конца сильным и свободным: «Пошехонская старина» ни в чём не уступает его лучшим произведениям. Незадолго до смерти он начал новый труд, об основной мысли которого можно составить себе понятие уже по его заглавию: «Забытые слова» («Были, знаете, слова, — сказал Салтыков Н. К. Михайловскому незадолго до смерти, — ну, совесть, отечество, человечество, другие там ещё… А теперь потрудитесь-ка их поискать!.. Надо же напомнить!»..). Он умер 28 апреля (10 мая) 1889 и погребён 2 мая (14 мая), согласно его желанию, на Волковском кладбище, рядом с И. С. Тургеневым.